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                  短短3页论文,科学家意外找到了治疗肝癌潜在新靶点

                  2019-4-11 09:25:53

                  

                    来源:学术经纬

                    今日,顶尖学术期刊《自然》在线发表了一篇关于肝癌治疗的重要研究短文。这篇论文虽然只有区区3页出头,却以其精妙而清晰的实验设计,揭示了一个和肝癌发病息息相关的关键蛋白。研究人员们也发现,如果抑制这个蛋白,就有望抑制肝癌的发展!

                    有趣的是,这个发现可以说是一个完全的意外收获——做出这项研究的科学家来自西班牙的国立心血管研究中心,其课题组的主要研究方向是p38蛋白激酶家族在动脉粥样硬化中的作用。

                  ▲带来本研究的科学家团队(图片来源:CNIC)▲带来本研究的科学家团队(图片来源:CNIC)

                    在这个蛋白激酶家族内,一共有4个成员。为了更好地了解它们的具体功能,研究人员们对它们的三维结构进行了比对,寻找哪些蛋白可能与p38蛋白家族有类似的结构与功能。初步的筛选结果让他们大感意外。在4种p38蛋白中,p38γ与CDK蛋白有很高的相似性,而后者是调控细胞周期的一种重要蛋白。难道p38γ和细胞分裂周期有关?

                    为了测试这个想法,研究人员们首先评估了其生化活性。他们发现,能够抑制CDK1的小分子,同样可以抑制p38γ;其次,在体外实验里,p38γ也和CDK一样,能够对抑癌蛋白Rb进行磷酸化修饰,且修饰的位点也相同;第三,在体内实验里,研究人员们也通过免疫共沉淀技术发现,p38γ与Rb蛋白能够相互结合;最后,他们发现敲除p38γ的小鼠无法顺利对Rb蛋白进行磷酸化修饰,而额外引入p38γ可以逆转这一现象。这些结果清楚地表明,p38γ与CDK在结构与功能上都有极高的相似性,非常有可能参与到了细胞周期调控之中。

                  ▲本研究有望给肝癌发病机理带来新的洞见(图片来源:CNIC)▲本研究有望给肝癌发病机理带来新的洞见(图片来源:CNIC)

                    “p38激酶家族的四个成员初看之下非常类似,可能有冗余的功能,”本研究的通讯作者Guadalupe Sabio教授说道:“但对三维结构的详细分析揭示,p38γ也与CDK蛋白家族有很高的相似性。这些蛋白以调控细胞分裂和细胞周期而知名,在癌症的发病中起到了重要作用。”

                    在动物体内,p38γ的一大作用位点在肝脏,它会不会影响到肝细胞的分裂呢?研究发现,在缺乏p38γ的小鼠体内,其肝细胞的DNA合成与细胞增殖都有显著下降,影响肝脏再生。这个发现也清楚地证实,p38γ的确在肝细胞分裂过程中,起到了调控的作用。

                    接下来,就是阐明这个蛋白与肝癌的关联性了。先前人们发现,能够调节细胞周期的CDK倘若过度激活,就可能引起癌症。有趣的是,在人类的肝癌组织样本中,CDK突变率和p38γ突变率非常接近,暗示p38γ的突变可能也参与到了肝癌的发病过程中。作为佐证,无论是在人类的肝癌细胞系,还是在患者的肝癌活检样本里,p38γ的表达水平均有升高。而较高的p38γ水平,也和肝癌预后较差有着关联。这些观察结果都指向了同一个假设:p38γ参与了肝癌的发展。

                  ▲敲除p38γ的肝癌小鼠,其肿瘤的数目和尺寸都有所减少,生存期也更长(图片来源:《自然》)▲敲除p38γ的肝癌小鼠,其肿瘤的数目和尺寸都有所减少,生存期也更长(图片来源:《自然》)

                    这一假设在小鼠实验中率先得到了验证。研究人员们发现,在毒性分子的处理下,小鼠会被诱导产生肝癌。而通过敲除或抑制p38γ的活性,可以强烈地抑制肝细胞的增殖,带来更少的肿瘤数量,并显著延长小鼠的生存期。这一抗癌现象在多种肝癌动物模型(其他药物诱发肝癌,或者高脂饮食诱发肝癌)中都存在。

                    综合来看,这项研究表明p38γ能诱使细胞进入分裂周期,为肝癌的发病机理带来了全新的洞见。研究人员们也表示,他们正在开发针对这种蛋白的抑制剂,并期待检验它在肝癌中的疗效和安全性。我们祝愿他们早日取得成功!